Sách Gia Định thành thông chí của Trịnh Hoài Đức mô tả về sông Bến Nghé như sau:

Ở phủ Tân Bình, trước thành Gia Định, tục gọi là sông Bến Nghé, rộng 142 tầm[2], sâu 10 tầm, khi nước lên sâu 13 thước ta[3], sông này vừa rộng lớn vừa trong sâu, những tàu buôn và ghe thuyền sông biển trong và ngoài nước ra vào không ngớt, trông thấy đầu tàu nối liền, đuôi cột buồm chi chít, đủ biết đó là nơi đô hội. Từ bến đò trước thành, uốn quanh lên phía tây đến sông Bình Đồng (tục gọi là sông Đồng Cháy) qua sông Băng Bột (Thủy Vọt), ngược lên thủ sở Tầm Phong Tích rồi đến thác lớn Bưng Đàm (Nhồm) là chỗ cuối nguồn, tất cả là 462 dặm[4]. Từ bến đò trước thành quanh ra phía bắc uốn qua đông xuống cửa Tam Giang Nhà Bè, hợp làm sông Phước Bình đổ ra cửa lớn Cần Giờ là 142 dặm rưỡi. Hai bên sông có nhiều sông nhánh, phía tây nam sông thuộc địa giới trấn Phiên An, phía đông bắc thuộc địa giới trấn Biên Hòa[5].Sông Bến Nghé trên bản đồ của Trần Văn Học

Sông Bến Nghé có vai trò quan trọng trong việc phát triển vùng đất Gia Định xưa. Trích bài viết của nhà nghiên cứu Huỳnh Ngọc Trảng:

Sau khi chiến tranh tàn phá Cù lao Phố và tiếp đó, thành Gia Định (thành Bát Quái, thành Qui) được thành lập theo ý đồ chính trị của chúa Nguyễn Ánh, Bến Nghé trở thành xứ thành thị...Chợ phố Sài Gòn, nằm trên bờ sông Sài Gòn, đã dần dần giành mất vai trò của Cù lao Phố; xã Thanh Hà ở Biên Hòa cũng bị làng Minh Hương thay thế. Cuối thế kỷ XVIII, Bến Nghé – Sài Gòn là một thành thị đô hội...Từ năm 1788, vùng đất này đã bước vào công cuộc xây dựng hòa bình. Thành Gia Định được xây theo kiểu thành Vauban và là cơ quan của Gia Định kinh với dinh thự, kho lẫm, cuộc chế tạo, xưởng đóng ghe thuyền, tàu chiến. Hệ thống đường sá, phố chợ được chỉnh đốn một bước quy mô. Thương cảng Bến Nghé thu hút tàu bè của thương nhân ngoại quốc đến buôn bán đông đảo. Chợ phố, bến cảng đã làm cho Bến Nghé–Sài Gòn (hiểu là Chợ Lớn) trở thành trung tâm chính trị, kinh tế cho toàn vùng. Cho đến khi: "Bến Nghé của tiền tan bọt nước/ Đồng Nai tranh ngói nhuốm màu mây"[6]...Khu vực trung tâm Bến Nghé, kinh rạch được san lấp, dinh thự, công sở (Bưu điện, Pháp đình, dinh Thống đốc, tòa thị chính), nhà thờ Thiên Chúa giáo, đường sá, phố xá...lại được dựng lên...đã làm thay đổi về chất bộ mặt của xứ đô hội Gia Định cũ [7].

Ngoài vai trò là thủy lộ quan trọng, sông bến Nghé còn là nơi xảy ra nhiều trận đánh ác liệt dưới thời phong kiến trong lịch sử Việt Nam. Khi thực dân Pháp cai trị Nam Kỳ, để hướng dẫn tàu bè ra vào sông Sài Gòn được an toàn, nhà cầm quyền Pháp đã cho xây một cột cờ cao 30 mét cách vàm Bến Nghé vài trăm mét, gọi là cột cờ Thủ Ngữ. Trong hai cuộc kháng chiến chống Pháp và chống Mỹ, khu vực cột cờ Thủ Ngữ đã chứng kiến nhiều cuộc đấu tranh của quân và dân Việt.[8]